1375 yılında Sis Memlükler tarafından ele geçirildi. Diğer tarafta Erivan’ın müsait hale gelmesi üzerine Katoligosluğun tekrar Eçmiyadzin’e taşınması gündeme geldi. Bunun üzerine 1441’de Eçmiyadzin’de, çok sayıda piskopos, yüksek ruhani, vartabed, laik prens ve ileri gelenlerin katıldığı bir konsil toplandı. Bu konsilde Katoligosluk makamının Sis’ten, asıl merkezi Eçmiyadzin’e taşınması kararı alındı.

Bu bölgeye Memlüklerin egemen olmasıyla katolikosluk 1441’de Eçmiyadzin’e döndü; fakat Sis’te kalan din adamları yukarıda da belirttiğimiz gibi, Ermeni Kilisesi’nin kurucusu sayılan buradaki katolikosluğun varlığını sürdürdü.

Eçmiyadzin Katoligosluğuna Krikor X. Calalbekian katoligos olarak seçildi. Sis’te ise Tokatlı Garabed 1446’da Katoligos olduğunu ilan etti. Bunu desteklemek için de Surp Krikor Lusavoriç’in tahtının ve kutsal emanetlerin Sis’te bulunduğunu ileri sürdü. Günümüze kadar gelen bir ayrılık ve tartışma böylece başlamış oldu.

Müstakil Sis Katoligosluğu’nun ilk döneminde, Yavuz Sultan Selim diğer kilise merkezleri Kudüs ve Ahtamarla birlikte Kilikya’yı da Osmanlı topraklarına kattı. Erivan Hanlığı’nın kısa bir dönem için ele geçirilmesi ile Eçmiyadzin de Osmanlı etkisi altına girince Ermeni Kilisesi’nin beş büyük merkezi Osmanlı yönetimi altında toplanmış oldu.

Ermeni Kilise merkezleri arasındaki çekişmeler karmaşık bir yapı arz etmektedir. Bunda kilise hiyerarşisi ve Osmanlı Gayrimüslimleri idare sistemi etken olmuştur. Kilise hiyerarşisinde ilk sırada katoligos, ondan sonra patrik ve piskopos gelmektedir. Osmanlı Hükümeti yanında İstanbul Patrikliği’nin birincil konumda olması, tayin ve görevden uzaklaştırma konularında Padişahın onayının patriğin oluruna bağlı olması bu çekişmeleri destekleyen en önemli sebeblerdendir.

Bu bağlamdaki çekişmeler Osmanlı döneminin sonuna kadar devam etti. Sis Katoligosluğu’nun içinde bulunduğu çekişmelerde temel tartışma konuları, piskoposların takdisi ile kutsal müron yağının takdisi, dolayısıyla Ana Kilise Merkezi olma iddiaları ve İstanbul Patrikliği’ni kendisine bağlama çabaları oldu.

Osmanlı Devleti, millet sistemi gereği, İstanbul’daki Ermeni Patriği’ni milletbaşı olarak kabul ettiğinden, Sis Katolikosluğu’nun Babıâli ile ilişkileri İstanbul Patrikhanesi üzerinden yürütülüyor, katolikos atanma fermanı talebi İstanbul Patriği’nin onayı ile yapılıyordu.

İstanbul Ermeni Patrikhanesi’nin yaklaşımına göre, Sis bir dinî merkez değil, sadece bir manastırdı. Sis ise, İstanbul Patrikhanesi’nin Babıâli nezdindeki rolünü bir aracılık (kapıkethüdalığı) olarak tanımlıyor ve ruhani olarak Patrikhanenin üstünde olduğunu iddia ediyordu.

Osmanlı belgeleri Sis Katolikosluğu’nun ruhani alanının sınırlarını şöyle verir: Adana Vilayeti’nin Adana, Kozan, Cebel-i Bereket (bugün Osmaniye ve çevresi) ve Mersin livaları; İçel sancağının bütün kazaları; Maraş sancağının bütün kazaları; Halep Vilayeti’nin Antep ve Halep sancakları; Mamuretülaziz Vilayeti’nin Malatya sancağı ve Adıyaman (Hısn-ı Mansur), Hekimhan, Besni (Behisni) ve Kâhta kazaları; Ankara Vilayeti’nin Yozgat ve Çorum sancakları; Sivas Vilayeti’nin Gürün, Darende, Divriği, Şarkışla (Tenos), Bünyan, Aziziye kazaları ve Beyrut Vilayeti’ne bağlı Lazkiye sancağı

Sis Katolikosluğu diye anılan bu Ermeni Kilise Merkezi, tarihi süreç içerisinde farklı konumlarda bulunmuş, bu nedenle de farklı isimlerle anılıp, tanınmıştır. Bu merkez, tarihte Küçük Ermenistan Katolikosluğu (Gatoğigosutyun Pokr Hayots), Büyük KiIikya Katolikosluğu (Hayrabedutyun Metzin Giligio), Ana KiIikya Piskoposluğu (Ebisgobasabedutyun Dann Giligio), Sis Katolikosluğu (Sis Gatoğigosutyun), Antilyas Katolikosluğu (Antiliasi Gatoğigosutyun) isimlerini almıştır.

Sis Katolikosluğu, ismini Katolikosun ikamet ettiği katedralin bulunduğu Sis şehrinden almaktadır. KiIikya Katolikosluğu isminin verilmesinin nedeni ise KiIikya Bölgesi Ermenilerinin ruhani bağımlılıklarını sürdürdükleri kilise merkezi olmasıdır. Günümüzde Kilikya Katolikosluğu ve Antilyas Katolikosluğu isimleri kullanılmaktadır.